體外診斷試劑生產實施細則

體外診斷試劑生產實施細則

目  錄

**章  總則

**章  組織機構、人員與質量職責

第三章  設施、設備與生產環境控制

第四章  文件與記錄

第五章  設計控制與驗證

第六章  采購控制

第七章  生產過程控制

第八章  檢驗與質量控制

第九章  產品銷售與客戶服務控制

第十章  不合格品控制、糾正和預防措施

第十一章  **事件、質量事故報告制度

第十二章   附則

附錄A  體外診斷試劑生產用凈化車間環境與控制要求

附錄B  參考資料

體外診斷試劑生產實施細則

（征求意見稿）

**章  總則

**條、         為規范體外診斷試劑生產企業的生產行為，促進產品質量控制和質量管理，依據《      醫療器械生產監督管理辦法》等相關法規，特制定《體外診斷試劑生產實施細則》（以下簡稱《細則》）。

**條、         本《細則》所指的體外診斷試劑是可單獨或與儀器、器具、設備或系統組合使用，對人體樣本在體外進行檢查，用于對樣本中的某個量進行檢測或測量的體外診斷檢驗程序的化學、生物學或**學物質。包括試劑、試劑盒、試劑用品、校準（品）物、控制（品）物。

第三條、         本《細則》為體外診斷試劑生產和質量管理的基本要求，適用于**類、第三類體外診斷試劑產品的設計開發、生產、銷售和服務的全過程。

第四條、         體外診斷試劑生產企業應按本《細則》的要求，建立相應的質量管理體系，形成文件和記錄，加以實施并保持有效運行。

**章  組織機構、人員與質量職責

第五條、         體外診斷試劑生產企業應建立生產管理和質量管理機構，明確相關部門和人員的質量管理職責，并配備一定數量的與產品生產和質量相適應的專業管理人員。第三類體外診斷試劑生產企業應至少有二名質量管理體系內部審核員。

第六條、         企業負責人必須對企業的質量管理負責，應明確質量管理體系的管理者代表。企業負責人和管理者代表應熟悉醫療器械相關法規并了解相關質量體系標準。

第七條、         體外診斷試劑生產企業生產和質量的負責人應具有醫學、醫學檢驗學、生物學、生物化學、微生物學、**學或藥學等與所生產產品相關的專業大專以上學歷，應具備相關產品生產和質量管理的實踐經驗。生產和質量負責人不得互相兼任。

第八條、         從事生產操作和檢驗的人員必須經過崗前專門培訓，專職檢驗員應具有專業知識背景或相關行業從業經驗，符合所從事的崗位要求。

第九條、         對從事高生物活性、高毒性、強傳染性、強致敏性等有特殊要求產品的生產和質量檢驗人員應具備相關崗位操作資格或接受相關專業技術培訓和防護知識培訓，企業應將此類人員進行登記并保存相關記錄。

第十條、         從事體外診斷試劑生產和質量控制的各級人員應按本實施細則進行培訓和考核，合格后方可上崗。

第三章  設施、設備與生產環境控制

第十一條、  廠房、設施與設備應與體外診斷試劑產品生產相適應，并應對廠房、環境、設施、設備等作出明確規定。

第十二條、  生產企業必須有整潔的生產環境；廠區內應無污染區；生產、行政、生活和輔助區布局應合理。生產、研發、檢驗等區域應相互分開。

第十三條、  倉儲區要與生產規模相適應，原輔材料、包裝材料、半成品、成品等各個區域必須劃分清楚，防止出現差錯和交叉污染。所有物料的名稱、批號、有效期和檢驗狀態等標識必須明確。臺帳應清晰明確，做到帳、卡、物一致。

第十四條、  倉儲區域應保持清潔、干燥和通風，并具備防昆蟲、其他動物和異物混入的措施。倉儲環境及控制應符合規定的物料儲存要求，并定期監控。如需冷藏，應配備符合產能要求的冷藏設備并定期監測設備運行狀況、記錄儲藏溫度。

第十五條、  易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或傳染性、具有生物活性或來源于生物體的物料其存放應符合國家相關規定，應做到專區存放并有明顯的識別標識。其儲存區只允許專門人員進入并負責保管和發放。

第十六條、  廠房應按產品及生產工藝流程所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局。廠房與設施不應對原材料、半成品和成品造成污染或潛在污染。同一廠房內及相鄰廠房間的生產操作不得相互干擾。

第十七條、  生產區應有與生產規模相適應的面積和空間用以安置設備、器具、物料，并按生產工藝流程明確劃分各操作區域。

第十八條、  部分或全部工藝環節對生產環境有空氣凈化要求的體外診斷試劑產品的生產應明確規定空氣凈化等級，生產廠房和設施應按照本細則附錄A《體外診斷試劑生產用凈化車間環境與控制要求》進行配備和控制。

第十九條、  生產環境沒有空氣凈化要求的體外診斷試劑產品，應在清潔環境內進行生產。清潔條件的基本要求：要有防塵、通風、防昆蟲及其他動物以及防異物混入等措施；人流物流分開，人員進入生產車間前應有換鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手**等清潔措施；生產場地的地面應便于清潔，墻、頂部應平整、光滑，無顆粒物脫落；操作臺應光滑、平整、無縫隙，耐腐蝕、便于清洗、**；應對生產區域進行定期清潔、清洗和**；應根據生產要求對生產車間的溫濕度進行控制。

**十條、  生產過程中所涉及的化學、生物及其他危險品，企業應列出清單，并制定相應的防護規程，其環境、設施與設備應符合國家相關**規定。

**十一條、         屬于生物制品類（包括血液制品）或有其他專用要求的體外診斷試劑，其工藝過程應符合《中國生物制品規程》2000版等專用要求，并配備與之相適應的生產條件。

**十二條、         具有污染性和傳染性的物料應在受控條件下進行處理，不應造成傳染、污染或泄漏等。有生物活性的物料其操作應使用單獨的空氣凈化系統，與相鄰區域保持負壓，排出的空氣不能循環使用。進行危險度二級及以上的病原體操作應配備生物**柜，空氣應進行**過濾方可排出。使用病原體類檢測試劑的陽性血清應有防護措施。

**十三條、         聚合酶鏈反應試劑（PCR）的生產和檢定應在各自獨立的建筑物中，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。其生產和質檢的器具應分開、專用，嚴格清洗和**。

**十四條、         應配備符合工藝要求的生產設備，配備符合產品標準要求的檢驗設備、儀器和器具，建立設備臺帳。與試劑直接接觸的設備和器具應易于清潔和保養、不與成分發生化學反應或吸附作用，不會對試劑造成污染。并應對設備的有效性進行定期驗證。

**十五條、         生產中的廢液、廢物等應有完備的回收與無害化處理措施，應符合相關的環保要求。

**十六條、         工藝用水制水設備應滿足水質要求并通過驗證，其制備、儲存、輸送應能防止微生物污染和滋生，并不應對產品質量和性能造成影響。制水設備應定期清洗、**、維護。應配備水質監控的儀器與設備，并定期記錄監控結果。

**十七條、         配料罐容器與設備連接的主要���定管道應標明內存的物料名稱、流向，定期清洗和維護。并標明設備運行狀態。

**十八條、         生產中使用的動物室應在隔離良好的建筑體內，與生產、質檢區分開，不得對生產造成污染。

**十九條、         對有特殊要求的儀器、儀表，應安放在專門的儀器室內，并有防止靜電、震動、潮濕或其它外界因素影響的設施。

第三十條、  對空氣有干燥要求的操作間內應配置空氣干燥設備，保證物料不會受潮變質。定期對除濕設備進行維護，監測室內空氣濕度。

第四章  文件與記錄控制

第三十一條、         生產企業應按YY/T0287標準要求和產品特點，闡明企業質量方針、質量目標，建立質量管理體系文件。

第三十二條、          生產企業應至少建立、實施、保持以下程序文件：

1文件控制程序；

2 記錄控制程序；

3 管理職責；

4 設計和驗證控制程序；

5采購控制程序；

6 生產過程控制程序；

7 檢驗控制程序；

8 產品標識和可追溯性控制程序；

9  生產作業環境和產品清潔控制程序

10 數據統計與分析控制程序；

11 內部審核控制程序；

12 管理評審控制程序；

13不合格品控制程序；

14 糾正和預防措施控制程序；

15 用戶反饋與售后服務控制程序；

16 質量事故與**事件報告控制程序。

第三十三條、         生產企業應至少建立、實施保持以下基本規程和記錄，并根據產品的具體要求進行補充：

1 廠房、設施、設備的驗證、使用、維護、保養等管理制度和記錄；

2 環境、廠房、設備、人員等衛生管理制度和記錄；

3 菌種、細胞株、試驗動物、血清等物料的保管、使用、儲存等管理制度和記錄；

4 **防護規定和記錄；

5 倉儲與運輸管理制度和記錄；

6 采購與供方評估管理制度和記錄；

7工藝流程圖、工藝標準操作規程、

8 各級物料檢驗標準操作規程；

9 批生產、批包裝、批檢驗記錄；

10 試樣管理制度及記錄；

11 工藝用水規程和記錄；

12 批號管理制度及記錄；

13 標識管理制度；

  14 校準品/質控品管理規程及記錄；

15檢測儀器管理及計量器具周期檢定制度和記錄；

16 留樣管理制度及記錄；

17 內審和管理評審記錄；

18 不合格品評審和處理制度及記錄；

19 物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄；

20 用戶反饋與處理規程及記錄；

21 環境保護及無害化處理制度；

22 產品退貨和召回的管理制度；

23 人員管理、培訓規程與記錄。

第三十四條、         生產企業應建立文件的編制、更改、審查、批準、撤銷、發放及保管的管理制度。發放、使用的文件應為受控的現行文本。已作廢的文件除留檔備查外，不得在工作現場出現。

第三十五條、         應按程序對記錄進行控制，制訂記錄的目錄清單或樣式，規定記錄的標識、貯存、保管、檢索、處置的職責和要求，確定記錄的保存期限。記錄應清晰、完整、不得隨意更改內容或涂改并按規定簽字。

第五章  設計控制與驗證

第三十六條、         體外診斷試劑生產企業應建立完整的產品設計控制程序，對設計策劃、設計輸入、設計輸出、設計評審、設計驗證、設計確認、設計更改應有明確規定。

第三十七條、         設計過程中應按照YY/T0316-2003（IDT ISO 14971：2000）《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》標準的要求對產品的風險進行分析和管理，并能提供風險管理報告和相關驗證記錄。

第三十八條、         應建立和保存產品的全部技術規范和應用技術文件，包括文件清單、引用的技術標準、設計控制和驗證文件、工藝文件和檢驗文件等。

第三十九條、         應圍繞產品的**有效要求，對產品主要性能、生產環境、設施設備、主要原輔材料、采購、工藝、檢驗及質量控制方式進行驗證，應提供相應的驗證資料。自行研發設計、生產的產品應著重提供產品的研發和驗證記錄；分裝產品應著重提供原材料的來源和質量控制方式。應能提供產品的注冊型式檢測報告。

第四十條、  應根據驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。驗證過程中的數據和分析內容應以文件形式歸檔保存。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。

第四十一條、         生產一定周期后，應當對關鍵項目進行再驗證。當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發生改變時，質檢或用戶反饋出現不合格項時，應進行相關內容的重新驗證。

第四十二條、         生產車間停產超過十二個月，重新組織生產前應對生產環境及設施設備、主要原輔材料、關鍵工序、檢驗設備及質量控制方法等進行適當的重新驗證。

第六章  采購控制

第四十三條、         應建立體外診斷試劑生產所用物料的采購控制程序文件并按照文件要求執行。

第四十四條、         應確定外購、外協物料的清單，明確物料的技術指標和質量要求，對物料的重要程度進行分級管理。嚴格遵守質量要求進行采購和驗收，按照物料的質量要求制定入庫驗收準則。

第四十五條、         應建立供方評估制度，所用物料應從合法的，具有資質和有質量保證能力的供方采購。。應建立合格供方名錄并定期進行評估，保存其評估結果和評價記錄。對已確定的合格供方應與之簽訂較為固定的供需合同或技術協議以確保物料的質量和穩定性

第四十六條、         主要物料的采購資料應能夠進行追溯，應按照采購控制文件的要求保存供方的資質證明、采購合同或加工技術協議、采購發票、供方提供的產品質量證明、批進貨檢驗（驗收）報告或試樣生產及檢驗報告。外購的標準品和質控品應能證明來源和溯源性。

第四十七條、         應按照不同物料的性狀和儲存要求進行分類存放管理。物料應按照規定的使用期限儲存，無規定使用期限的，其儲存一般不超過三年。應定期盤點清庫，儲存期內如有特殊條件變化應及時復驗。

第四十八條、         從醫療機構收集來的質控血清或抗血清必須能夠提供血清的來源地、應由企業或醫療機構出具病原微生物的檢測報告和定值范圍；應對其來源地、定值范圍、滅活狀態、數量、保存、使用狀態等信息有明確記錄，并由專人負責。外購的商品化質控物應有可追溯性。

第四十九條、         有特殊要求的物料應根據國家相關法規要求進行采購和進貨檢驗。

第七章  生產過程控制

第五十條、  采取外購分包裝生產方式的體外診斷試劑生產企業應能提供原產品生產廠商出具的分裝生產授權書或同意書、有效的市場準入證明，企業必須具備進貨檢測能力。必要時應追溯原生產廠商的質量管理體系狀況。

第五十一條、         應制定生產所需的工序流程、工藝文件和標準操作規程，明確關鍵工序或特殊工序，確定質量控制點，并規定應形成的生產記錄。應制定各級生產控制文件的編制、驗證、審批、更改等管理制度。

第五十二條、         明確生產、檢驗設備的適用范圍和技術要求，建立維修、保養、驗證管理制度，需要計量的器具應定期校驗并有明顯的合格標識。

第五十三條、         應按生產工藝和空氣潔凈度級別的要求制定生產環境、設備及器具的清潔規程，明確清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或**劑等要求。對生產環境進行定期檢查或檢測，確保能夠達到規定的要求。

第五十四條、         應對每批產品中關鍵物料進行物料平衡核查。如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋，確認無潛在質量事故后，方可按正常產品處理。

第五十五條、         批生產和批包裝記錄應內容真實、數據完整，經操作人及復核人簽名。批記錄應能追溯到該批產品的原料批號、所有生產和檢驗步驟，記錄不得任意涂改。記錄如需更改時，應在更改處簽名，并使原數據仍可辨認。批生產記���應按批號歸檔，保存至產品有效期后一年。

第五十六條、         不同種類的試劑產品的生產應做到有效隔離，以避免相互混淆和污染。有數條包裝線同時進行包裝時，應采取隔離或其它有效防止混淆的措施。

第五十七條、         前一種產品生產結束必須進行清場，確認合格后才可以入場進行其他生產，并保存清場記錄。相關的配制和分裝器具必須專用，使用后進行清洗、干燥等潔凈處理。

第五十八條、         根據產品工藝規程選用工藝用水，至少應選用新鮮制備的純化水。工藝用水應明確水質要求，符合質量標準，應配備相應的儲水條件和水質監測設備，明確儲存條件和保存期限。應根據驗證結果，規定工藝用水的檢驗周期，定期進行水質檢驗并保存檢驗記錄。

第五十九條、         在生產過程中，應建立產品標識和生產狀態標識控制程序，對現場各類物料和生產區域、設備的狀態進行識別和管理。

第六十條、  物料應按照先進先出的原則運行。應明確規定中間品的儲存時間和條件。已被取樣的包裝應有取樣標記。

第六十一條、         生產過程應具有可追溯性，應對物料及產品的追溯程度、追溯范圍、追溯途徑等進行規定；應建立批號管理制度，對主要物料、中間品和成品進行批號管理，并保存和提供可追溯的記錄。同一試劑盒內各組分批號不同時應盡量將生產日期接近的組分進行組合，應在每個組分的容器上均標明各自的批號和有效期。整個試劑盒的有效期應以效期*短組分的效期為準。

第六十二條、         生產和檢驗用的菌毒種應標明來源，驗收、儲存、保管、使用、銷毀應執行國家有關醫學微生物菌種保管的規定和病原微生物實驗室生物**管理條例。應建立生產用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統。

第六十三條、         生產用細胞應建立原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫。應建立細胞庫檔案資料和細胞操作日志。自行制備抗原或抗體，應對所用原料的來源和性質有詳細的記錄并可追溯。

第六十四條、         體外診斷試劑產品的內包裝材料不應對試劑質量產生影響，并應進行相應的驗證，保留驗證記錄。

第八章  檢驗與質量控制

第六十五條、         應單獨設立的產品質量檢驗部門，該部門應對取樣、留樣、樣品保管、物料儲存條件評價、物料質量和穩定性評價、潔凈室環境監測、檢驗和檢驗環境控制、簽發和拒絕簽發檢驗報告、成品有效期的確定、合格品評價放行、不合格品評審和處理、協助評估合格供方等與產品質量有關的事項負有質量職責，應制定相關操作規程并確保履行質量職責。并負責匯總、統計、分析質量檢驗數據及質量控制趨勢。

第六十六條、         質量檢驗部門應設立獨立的檢驗室，根據需要設置待檢、檢驗、留樣、不合格品等標識，區分放置檢品，配備專門的檢驗人員和必需的檢驗設備。有特殊要求的檢驗項目應按相關規定進行設置。

第六十七條、         應按照產品標準配備檢測儀器，并建立檔案和臺帳。對計量器具需要制定周期檢定計劃，定期檢定并保存檢定報告，應做到帳、卡、物一致，儀器上檢驗狀態標示應清晰明顯。

第六十八條、         質量檢驗部門應定期或在使用前對檢測設備進行校準，制定校準規程，查驗檢定狀態，并加以記錄。應規定在搬運、維護期間對檢測設備的防護要求，投入使用前根據需要進行校準。當發現檢測設備不符合要求時，應對以往檢測結果的有效性進行評估，并采取適當的糾正措施。

第六十九條、         使用國際標準品、國家標準品，廠級標準品應能夠對其準確性進行溯源。對檢測中使用的校準品和質控品應建立臺帳及使用記錄。應記錄其來源、批號、效期、溯源途徑（或靶值轉換方法）、主要技術指標、保存狀態等信息。應定期復驗其性能并保存記錄。

第七十條、  應建立留樣檢驗制度，規定留樣比例、留樣檢驗項目、檢驗周期和判斷準則。留樣品應在適宜條件下儲存，以保證復驗要求。應建立留樣品臺帳，及時記錄留樣檢驗信息，留樣檢驗報告應注明留樣品批號、效期、檢驗日期、檢驗人、檢驗結果等信息。留樣期滿后應對留樣檢驗報告進行匯總、分析并歸檔。

第七十一條、         對不具備檢測能力的關鍵物料，可以通過委托檢驗或試樣的方式對其質量狀況進行驗證。應保存試樣批號、試樣生產記錄、檢測報告、操作人員簽字、批準人員簽字等相關記錄。放射性原材料應定期取樣進行檢驗。

第七十二條、         應提供*近的注冊檢測報告和符合產品標準要求的出廠檢驗報告（記錄），應有檢驗人員和產品放行批準人的簽字。檢驗報告（記錄）應真實、字跡清晰、不得隨意涂改和偽造。產品的檢驗記錄應具有可追溯性。

第七十三條、         企業應定期實施內部質量審核和管理評審，按照本細則要求對企業內部質量管理體系的運行狀況進行審核并出具審核報告。企業按照糾正和預防措施控制程序實行自查、自糾，保存審核報告和糾正、預防措施記錄。

第七十四條、         包裝標識、標簽、使用說明書須經企業質量管理部門校對后印制、發放、使用，應與注冊批準的內容、樣式、文字相一致。并應符合《醫療器械說明書、標簽、包裝標識管理規定》的要求。應建立包裝標識、標簽、使用說明書控制程序，嚴格印制、領用、回收、銷毀。

第七十五條、         根據《生物制品批簽發管理辦法》，對用于血源篩查類體外診斷試劑，應實行國家批簽發制度，簽發負責人應在國家食品藥品監督管理部門備案，發生變更時應提前叁個月報告并抄報國家批簽發實施的檢測部門。

第九章  產品銷售與客戶服務控制

第七十六條、         企業應建立銷售記錄。根據銷售記錄能追查每批產品的銷售情況，必要時應能及時全部召回。銷售記錄內容至少應包括：品名、批號、效期、數量、收貨單位和地址、聯系人、發貨日期、運輸方式。銷售記錄應保存至產品有效期后一年。

第七十七條、         應指定部門負責調查、接收、評價和處理顧客反饋意見，保持記錄并定期匯總和分析用戶反饋信息，及時通報相關部門，采取必要的糾正和預防措施。

第七十八條、         生產企業應建立產品退貨和召回的程序，并保存記錄。退貨和召回記錄內容應包括：品名、批號、規格、效期、數量、退貨和召回單位及地址、退貨和召回原因及日期、處理意見。因質量原因退貨和召回的產品，應在質量管理部門監督下銷毀。

第十章  不合格品控制與糾正和預防措施

第七十九條、         應制定對不合格品控制的有關職責、權限的規定。

第八十條、  對不合格品進行標識、隔離、專區存放，防止不合格品非預期使用，并按照不合格品控制程序進行及時處理并保存記錄。

第八十一條、         質量管理部門應會同相關部門對不合格品進行評審，確認產品不合格原因，并采取相應的糾正和預防措施。應保存評審和糾正和預防措施的記錄，并在采取糾正或預防措施之后應驗證其有效性。

第十一章 **事件、質量事故報告

第八十二條、         企業應建立產品**事件、質量事故監察報告制度，指定專門機構或人員負責管理。

第八十三條、         企業對用戶的產品質量投訴應進行詳細記錄和調查處理。對所發生的**事件、質量事故還應當按規定報告相關監管部門。

第十二章  附則

第八十四條、         本細則中下列用語的含義是:

物料：原料、輔料、包裝材料、中間品等。

主要物料：試劑產品組成中在性能上起到主要作用的成分。

驗證：證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。

分包裝生產：將外購的其他生產廠商的成品經過分包裝成為本廠產品，但不改變產品的成分和性能，或只改變包裝標簽的生產方式。

批：生產條件相對穩定時所生產的具有同一性質和質量的某種產品確定的數量。

批號：用于識別“批”的一組數字或字母加數字。據此可追溯和審查該批產品的生產歷史。

生產批：指在一段時間內，同一工藝條件下連續生產出的具有同一性質和質量的某種產品確定的數量。

注：對有些連續生產的產品，有時難以劃分生產批，出于管理的需要，常以每一工作日或班次生產出的產品作為生產批。

待驗：物料在允許投料或出廠前所處的擱置、等待檢驗結果的狀態。

批生產記錄：一個批次的待包裝品或成品的所有生產記錄。批生產記錄能提供該批產品的生產歷史、以及與質量有關的情況。

物料平衡：產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間的比較，并適當考慮可允許的正常偏差。

標準操作規程：經批準用以指示操作的通用性文件或管理辦法。

生產工藝規程：規定為生產一定數量成品所需起始原料和包裝材料的數量，以及工藝、加工說明、注意事項，包括生產過程中控制的一個或一套文件。

工藝用水：生產工藝中使用的水。

溯源性：指一個測量結果或測量標準的值，都能通過一條具有規定不確定度的連續比較鏈，與測量基準聯系起來。

潔凈室(區)：需要對塵粒及微生物含量進行控制的房間（區域）。其建筑結構、裝備及其使用均具有減少該區域內污染源的介入、產生和滯留的功能。

顧客反饋：用戶對所購買使用的產品向生產廠家以書面、口頭、電訊等形式告知的關于該產品在性能等方面的意見和建議。

第八十五條、         第三類體外診斷試劑產品，其生產企業的質量管理體系由國家食品藥品監督管理局組織人員按照本實施細則進行現場考核。具體產品目錄由國家局制定。

第八十六條、         本《細則》中涵蓋的體外診斷試劑在生產過程中如涉及生物制品類范疇，由國家食品藥品監督管理局組織人員按照本細則進行質量管理體系現場考核。可參照《藥品生產質量管理規范生物制品GMP附錄》中相關內容或相關專用法規的要求。

第八十七條、         部分體外診斷試劑產品不允許采用外購分裝的生產方式，企業必須具備相應的硬件條件和技術能力。該類產品目錄由國家食品藥品監督管理局制定。

第八十八條、         本《細則》由國家食品藥品監督管理局負責解釋。

附錄A  體外診斷試劑生產用凈化車間環境與控制要求

**條               對生產環境有凈化要求的產品除應當滿足《體外診斷試劑產品生產實施細則》的通用要求外，其生產環境還應滿足本附錄的要求。不同潔凈級別生產區域的控制標準參見下表：

表 不同潔凈級別生產區域的控制標準

**條               企業應明確工藝所需的空氣凈化級別，進入潔凈室(區)的空氣必須凈化。采用孔徑為0.22μ或以下的濾膜過濾**，進行封閉式連續過濾分灌裝的試劑可適當降低環境空氣凈化級別。以下為推薦采用的環境凈化級別：

陰性、陽性血清或血液制品的處理操作應在至少10，000級環境下進行。并符合防護規定。

酶聯**吸附試驗試劑、**熒光試劑、**發光試劑、聚合酶鏈反應（PCR）試劑、金標試劑、干化學法試劑、培養基、校準品與質控品等產品的配液、包被、分裝、點膜、干燥、切割、裝配、以及內包裝等工藝環節，至少應在100，000級凈化環境中進行操作。

酶類、抗原、抗體和其他活性類組分的配制及分裝，其生產操作至少應在300，000級凈化環境中進行。

普通化學類診斷試劑的生產應在清潔環境（符合**十七條規定）中進行。

第三條               廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。

第四條                企業應提供潔凈區內生產工藝流程圖和空氣調節、配電照明等平/立面圖。新建、改建、擴建的潔凈區廠房應提供有資質的設計單位設計的圖紙。

第五條               在設計和建設廠房時，應考慮使用時便于進行清潔工作。潔凈室（區）的內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和**，墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。

第六條               潔凈區應配置空氣**裝置，有平面布置圖、編號和使用記錄。

第七條               潔凈室(區)內各種管道、燈具、風口以及其他公用設施，在設計和安裝時應考慮使用中避免出現不易清潔的部位。

第八條               潔凈室(區)應根據生產要求提供足夠的照明。主要工作室的照度宜為300勒克斯；對照度有特殊要求的生產部位可設置局部照明。廠房應有應急照明設施。

第九條               潔凈室(區)的窗戶、天棚及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應密封。

第十條               更衣室、浴室及廁所的設置不應對潔凈室(區)產生**影響。

第十一條       潔凈車間**門向**疏散方向開啟，平時密封良好，緊急情況發生時應能保證暢通。

第十二條       潔凈室(區)內應使用無脫落物、易清洗、易**的衛生工具，應指定地點存放，存放地不應對產品造成污染。

第十三條                                                操作臺（板）應光滑、平整、無縫隙、不脫落異物，便于清洗、**，不可用木質或油漆臺面。

第十四條                                                潔凈室(區)的空氣如可循環使用應采取有效措施避免污染和交叉污染。

第十五條                                                空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應大于5帕，潔凈室(區)與室外大氣的靜壓差應大于10帕，應配備監測靜壓差的設備，并定期監控。

第十六條                                                潔凈室(區)的溫度和相對濕度應與試劑產品生產工藝要求相適應。

第十七條                                                潔凈室(區)內安裝的水池、地漏不得對物料產生污染。

第十八條                                                不同空氣潔凈度級別的潔凈室(區)之間的人員及物料出入，應有防止交叉污染的措施。應建立、執行物料進出潔凈區的清潔程序，有脫外包裝室、凈化室和雙層傳遞窗（或氣閘室）。

第十九條                                                 潔凈室(區)和非潔凈室(區)之間應有緩沖設施，潔凈室(區)人流、物流走向應合理。

**十條                                                 根據生產工藝要求，潔凈室(區)內設置的稱量室和備料室，空氣潔凈度級別應與生產要求一致，并有捕塵和防止交叉污染的設施。

**十一條                                          在凈化車間內工作的人員應穿著符合要求的工作服。工作服的選材、式樣及穿戴方式應與生產操作和空氣潔凈度級別要求相適應，并不得混用。潔凈工作服的質地應光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質。無菌工作服必須包蓋全部頭發、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。

**十二條                                          不同空氣潔凈度級別使用的工作服應分別清洗、整理，必要時**或**。工作服洗滌、**時不應帶入附加的顆粒物質。工作服應制定清洗周期。100，00級以上區域的潔凈工作服應在潔凈區內洗滌、干燥、整理，按要求**。

**十三條                                         潔凈室(區)**于該區域生產操作人員和經批準的人員進入。

**十四條                                         進入潔凈室(區)的人員不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸物料，凈室(區)應定期**。使用的**劑不得對設備、物料和成品產生污染。**劑品種應定期更換，防止產生耐藥菌株。

**十五條                                         在凈化車間內工作的生產人員應有健康檔案。直接接觸產品的生產人員每年至少體檢一次。

**十六條                                         應建立、執行人員進出潔凈區的清潔程序和管理制度，人員清潔程序合理。

**十七條                                         潔凈區的凈化系統、**及照明等裝置應按規定進行清潔、維護和保養并進行記錄。

**十八條                                         在凈化車間內工作的生產人員應接受凈化車間衛生管理制度、個人清潔衛生制度、凈化車間使用管理制度等內容的培訓，合格后持證上崗。

**十九條                                         企業應在驗證的基礎上明確規定潔凈區環境監測的項目和頻次，在靜態檢測合格前提下，企業應按規定進行潔凈室(區)內空氣溫濕度、壓差、風速、沉降菌和塵粒數的定期監測，并保存監測記錄。

第三十條                                                生產**類試劑組分的潔凈室（區）應采用獨立的專用的空氣凈化系統，且凈化空氣不得循環使用。

第三十一條                                         強毒微生物操作區、芽胞菌制品操作區應與相鄰區域保持相對負壓，配備獨立的空氣凈化系統，排出的空氣不得循環使用。

附錄B  參考文獻

GBT 19000-2000 質量管理體系基礎和術語；

GBT 19001-2000 質量管理體系要求

GBT 19001-2003 質量和（或）環境管理體系審核指南；

GBT 19023-2003 質量管理體系文件指南；

YY 0033-2000   無菌醫療器具生產管理規范

YYT 0316-2003  醫療器械風險管理對醫療器械的應用

YYT 0287-2003  醫療器械質量管理體系用于法規的要求

YYT 0467-2003  醫療器械保障醫療器械**和性能公認基本原則的標準選**認可準則》

國家食品藥品監督管理局第22號令《醫療器械生產質量體系考核辦法》

《中國生物制品規程》2000；

《藥品生產質量管理規范》1998修訂；

《藥品生產質量管理規范》1998修訂（附錄）；國家食品藥品監督管理局第16號令《醫療器械注冊管理辦法》

《醫療器械生產質量管理規范（GMP）》（草案）    

《藥品GMP生物制品附錄》（征求意見稿）2005

《血液制品GMP認證檢查評定標準》（征求意見稿）2005

《放射**品認證檢查項目》

GB/T 16699-1996《放射**分析試劑盒的基本要求》

WS181-1999《生產和使用放射**試劑（盒）放射衛生防護要求》

附錄C

體外診斷試劑產品研制情況現場核查要求

    為了規范體外診斷試劑產品的注冊，核實體外診斷試劑產品注冊申報資料的真實性，對體外診斷試劑產品研制情況進行現場核查。

**條 體外診斷試劑產品研制情況現場核查是食品藥品監督管理部門對所受理注冊申請品種的研制、生產情況及條件進行實地確證，以及對品種研制、生產的原始記錄進行審查，并做出是否與申報資料相符評價的過程。

**條 對第三類體外診斷試劑產品，國家食品藥品監督管理局會同省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局對所受理產品的申請組織進行現場核查，其他類別產品由省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局組織核查，企業考核申請報省級藥監局。

第三條 注冊申請人在申請考核時，提交相關材料，說明所完成的試驗項目、涉及的主要設備儀器、原料來源、試制場地、委托研究或檢測的項目及承擔機構等情況。食品藥品監督管理部門在受到企業考核申請后，30日內完成核查。

第四條 現場核查的內容。

（一）管理制度制定與執行情況：是否建立了與研制質量管理有關的制度及其執行情況。

（二）研制人員：研制的主要試驗人員及其分工，所承擔試驗研究的項目、研究時間、試驗報告者等與申報資料、現場記錄是否一致。

（三）研制設備、儀器：能否滿足研究所需，應對設備型號、性能、使用記錄等進行核查。

（四）試制與研究記錄：試驗研制方案及其變更、試驗研制記錄的時間、試驗操作者簽名是否與申報資料一致；工藝研究及其確定工藝的試驗數據、時間是否與申報資料一致；供穩定性研究和注冊檢驗等所用樣品的試制，臨床試驗用產品的制備等各項研制記錄與申報資料是否一致；臨床試驗的試驗數據與申報資料是否一致。

（五）研制、生產情況及條件與有關規定是否相符合。包括申請生產用樣品生產條件是否符合《體外診斷試劑生產實施細則》要求等。

（六）原料購進、使用情況：

重點核查：主要原料、中間體購進憑證、數量、使用量及其剩余量，重要輔料的來源；

生物制品重點核查：

    1、生產及檢定菌毒種、細胞來源、歷史、檢定、數量、傳代穩定性以及三級庫的建立、保存和管理的資料；

    2、生產用動物、生物組織或細胞、原料血漿的來源、收集及質量控制等研究資料；

    3、培養液及添加劑成分的來源和質量標準；

    4、生產用其他原料的來源和質量標準。

（七）樣品試制及留樣情況：詳細核查工藝研究、標準研究、穩定性研究、檢驗、臨床試驗等各個階段的樣品數量、貯存條件、留樣、使用或銷毀記錄，重點核查樣品試制量是否能滿足所從事研究需要的數量。

（八）各項委托研究合同及有關證明性文件。

第五條 現場核查人員可以向被核查機構的實驗人員就申報品種相關情況進行詢問。注冊申報負責人員與研制的主要試驗人員，應在核查現場回答與被核查品種有關的問題。

第六條 核查結束后，現場核查人員應根據核查情況填寫《藥品研制情況核查報告表》，由現場核查人員、被核查機構相關人員簽字并加蓋其公章。

第七條 現場核查結論綜合評價的原則：

1、研制、生產情況及條件經實地確證以及對研究過程中原始記錄進行審查后與申報資料一致的，結論為一致。

2、研制、生產情況及條件經實地確證以及對研究過程中原始記錄進行審查后與申報資料不一致的，結論為不一致。

3、研制、生產情況及條件經實地確證以及對研究過程中原始記錄進行審查后與申報資料不完全一致的，暫不做出是否一致的結論，核查人員須詳細描寫核查情況，提出處理意見。

第八條 現場核查人員要遵守以下紀律：

（一）認真履行職責，實事**，工作規范，確保現場核查的公正性和真實性。

（二）核查人員與申報品種有利益關系的，必須回避。

（三）廉潔公正，不得接受被核查機構的饋贈、宴請，不得參與被核查機構組織的消費性活動，嚴格遵守各項廉政規定。

（四）對核查和抽樣中所涉及的研究資料和數據負有保密義務。

體外診斷試劑研制情況核查報告表

體外診斷試劑生產實施細則編制說明

一、體外診斷試劑生產實施細則起草依據

隨著現代生物技術的不斷發展，體外診斷試劑新產品，新技術層出不窮，涉及的學科領域日益廣泛。體外診斷試劑產品的組分或原料有化學物質、也有生物制品（包括血液制品）或其他物質，生產和質控過程也會涉及到多種活性生物物質的制備技術。為了對體外診斷試劑質量管理體系更有效地進行控制，結合我局對體外診斷試劑監管工作制定相關規定及要求的部署，起草了《體外診斷試劑生產實施細則》。鑒于體外診斷試劑產品的特殊性和風險程度，本實施細則參考了國內相關的法規要求，借鑒了醫療器械其他類產品生產實施細則和藥品GMP的經驗，同時考慮到與醫療器械質量體系管理規范銜接。

體外診斷試劑原按藥品管理部分，生產企業管理是按《藥品生產質量管理規范》的要求進行認證，現納入醫療器械統一監管，本細則在起草過程中，在以《醫療器械-質量管理體系-用于法規的要求》（YY/T0287-2003 idt ISO 13485：2003）為指導性文件的基礎上，參考了《藥品GMP生物制品附錄》（征求意見稿），《血液制品GMP認證檢查評定標準》（征求意見稿），以及藥品認證操作性文件《生物制品認證檢查項目》、《體外診斷試劑認證檢查項目》等的相關要求，遵循適用性原則對體外診斷試劑的生產提出了原則性要求，旨在能夠制定科學、合理、切合實際的生產規范，確保體外診斷試劑產品的**、可控。

二、體外診斷試劑生產實施細則起草過程

2005年9月，根據我局對體外診斷試劑監管工作制定相關規定及要求的部署，針對體外診斷試劑生產企業質量體系考核，起草制定了《體外診斷試劑生產實施細則》。由于上海地區體外診斷試劑生產企業較多，上海藥監局對體外診斷試劑的管理問題也做了比較深入的調查研究，該“細則”的起草主要由上海局承擔。2005年9月22日完成了初稿，經初步討論和修改，2005年9月26日至29日我司組織召開了“體外診斷試劑工作研討會”，部分省市局、有關技術機構和企業代表對初稿進行了**的研討、修改。會上還組織有關人員起草并討論修改了《體外診斷試劑生產企業審查評定標準》初稿。

會后，我司和上海局根據討論意見進一步修改整理，形成了《體外診斷試劑生產實施細則》（征求意見稿）和《體外診斷試劑生產企業審查評定標準》（征求意見稿）。2005年10月14日我司下發了“關于對體外診斷試劑相關管理規定征求意見的通知”。2005年12月5日至9日我司組織召開體外診斷試劑相關法規送審稿統稿會上，對反饋意見逐條研究，特別是針對《體外診斷試劑生產企業審查評定標準》采用“是”、“否”的評定方法，部分省市有反饋意見，建議采用幾個成熟的實施細則中打分評定方法，保持管理和檢查方式的連貫性。會上采納了這個意見，將檢查評定方式改為打分方法。

2006年5月，根據局里對體外診斷試劑管理新的調整方案，將所有體外診斷試劑全部劃歸醫療器械進行統一管理，其中包括用于血源篩查和毒、麻、精類診斷試劑的產品，由于采用放射性核素標記的產品，在生產體系、經營管理等多環節均有其特殊要求，而目前醫療器械的法律、法規尚沒有該方面的具體要求，故該類產品仍按藥品管理。基于上述原則對《體外診斷試劑生產實施細則》進行了再次修改,在原《細則》基礎上，將《藥品GMP生物制品附錄》、《血液制品GMP認證檢查評定標準》、《生物制品認證檢查項目》、《體外診斷試劑認證檢查項目》等藥品管理中相關體外診斷試劑的要求進行了補充。該稿在起草過程中，上海局征求了上海審查認證中心，以及上海各類型特別是含有生物制品成分體外診斷試劑生產企業的意見，經反復修改補充，形成了現涵蓋各種體外診斷試劑的《體外診斷試劑生產實施細則》。力求保證產品質量不降低，監管到位。

三、體外診斷試劑生產實施細則主要結構和內容

《體外診斷試劑生產實施細則》全文共十二章八十八條，及附錄A和附錄B。各章分別是**章總則；**章組織機構、人員與質量職責；第三章設施、設備與生產環境控制；第四章文件與記錄；第五章設計控制與驗證；第六章采購控制；第七章生產過程控制；第八章檢驗與質量控制；第九章產品銷售與客戶服務控制；第十章不合格品控制、糾正和預防措施；第十一章**事件、質量事故報告制度；第十二章附則。

四、實施方式

1．對于第三類體外診斷試劑產品，生產企業質量體系考核（認證）由國家局醫療器械司牽頭，由局藥品認證管理中心組織**生物制品、特藥等相關檢查員和部分省級醫療器械監管人員，經過培訓后，按照《體外診斷試劑生產實施細則》進行體系考核，

按照第三類產品進行管理的體外診斷試劑：

（1）與致病性病原體（如乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病、結核等）抗原、抗體以及核酸檢測相關的試劑；

（2）與血型、組織配型相關的試劑；

（3）與人類基因檢測相關的試劑；

（4）與遺傳性**相關的試劑；

（5）與***品、精神藥品、醫療用毒**品檢測相關的試劑；

（6）與****靶點檢測相關的試劑；

2．對于其他類別體外診斷試劑產品，其質量體系考核由省級醫療器械監管部門，按照《體外診斷試劑生產實施細則》進行考核。

3．對產品上市前質量體系考核，仍執行《體外診斷試劑生產實施細則》，對于第三類體外診斷試劑產品，上市前質量體系考核，由國家局會同省局組織進行。其他類別體外診斷試劑產品，產品上市前質量體系考核由省局進行，企業考核申請報省局。

4．對產品上市前質量體系考核，結合體外診斷試劑產品研制情況現場核查共同進行，對于第三類體外診斷試劑產品，研制情況現場核查，由國家局會同省局進行。其他類別產品，現場核查由省局進行。

5．產品上市前質量體系考核與現場核查實施時間，為食品藥品監督管理部門受到考核申請后，30日內完成考核。

                             醫療器械司安監處